Hipercolesterolemia familiar: diagnóstico clínico y genético

Habitualmente, la hipercolesterolemia es causada por varias causas como unos hábitos dietéticos inadecuados o enfermedades como el hipotiroidismo, la diabetes mellitus, el síndrome nefrótico o enfermedades hepáticas. En estos casos se conoce como hipercolesterolemia secundaria. En el resto de casos, cuando no existe ninguna razón que explique su causa, se conoce como hiperlipemia primaria, genética o heredada. En el caso de Josefa existen más datos que nos llevan a pensar que nos encontramos ante una forma de hipercolesterolemia familiar (HF) -antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, ausencia de enfermedades, niveles extremadamente altos de colesterol total y colesterol LDL- así que nos decantaríamos por la tercera opción de respuesta.

Hipercolesterolemia Familiar (HF)

La HF es un trastorno autosómico dominante (la probabilidad en cada embarazo de que se herede la enfermedad es del 50%) que se produce en al menos 1 de cada 500 personas de cualquier raza o étnia. Estos pacientes, que tienen una incapacidad para eliminar partículas LDL de la sangre, presentan  mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL y sólo producen la mitad de receptores. Entonces estos pacientes tendrán los niveles de colesterol LDL 2 veces más altos de que la población normal. La consecuencia se traduce en un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en edades jóvenes -antes de los 40 años- porque el colesterol LDL está elevado desde el nacimiento. El 50% de los varones y el 20% de las mujeres presentan una enfermedad coronaria a la edad de 50 años. Una detección precoz y un tratamiento crónico desde edades jóvenes reducen o eliminan el exceso de riesgo de enfermedad coronaria, disminuyendo el nivel de riesgo al que presenta la población general. 

Existen 2 variantes de la enfermedad: la forma heterocigótica (1 alelo defectuoso) y otra homocigótica (ambos alelos defectuosos),  con cifras de colesterol LDL que pueden alcanzar hasta 1000 mg/dL con aterosclerosis aórtica y coronaria severa en la primera o segunda década de la vida. 

En el gen del r-LDL se han descrito más de 1000 mutaciones diferentes

El hijo de 14 años de Josefa, pertenece a nuestro cupo y también le solicitamos un perfil lipídico destacando cifras de colesterol total de 320mg/dL y colesterol LDL de 220mg/dL -evidentemente debe llevar fármacos hipolipemiantes-.

Apolipoproteína B defectuosa familiar

Mutaciones específicas en el gen que codifica la apo B dan lugar a  HF conocida como Apolipoproteína B defectuosa familiar.

Hipercolesterolemia familiar combinada

En la HFC existe una sobreproducción de colesterol y triglicéridos en el hígado. Los niveles de colesterol total suelen situarse entre 270 y 350mg/dL y los niveles de triglicéridos entre 260 y 400mg/dL. A menudo existen niveles bajos de colesterol HDL (<40mg/dL). De momento la base genética de esta forma no ha sido resuelta. La expresión de la dislipemia está determinada por el estilo de vida (sobretodo las variaciones de peso corporal)

Hipercolesterolemia poligénica

Un 25% de la población tiene cifras de colesterol total >250mf/dL. Está causada por múltiples factores genéticos en combinación con factores ambientales y hábitos de vida (dieta rica en grasas saturadas, consumo de alcohol).

Disbetalipoproteinemia familiar

Colesterol HDL bajo y elevación de los triglicéridos: la mayoría estan relacionados con causas secundarias -hormonales-, estilo de vida -tabaco, sedentarismo-, o bien por trastornos hereditarios como la hipoalfalipoproteinemia familiar. también situaciones de déficit enzimático como el déficit homocigótico de ABCA1 es la enfermedad de Tangier y el de LCAT es la enfermedad de los ojos de pez.


HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: DIAGNÓSTICO CLÍNICO

La manifestación más precoz de la HF es el aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL (su concentración de colesterol es de 2 a 4 veces superior al valor normal con una media de 350mg/dL) , presente desde el nacimiento y que predispone al desarrollo de una enfermedad cardiovascular prematura.

Los depósitos de colesterol en tendones, párpados y en la córnea son característicos de esta enfermedad. Los xantomas, muy específicos y patognomónicos de la enfermedad pero con poca sensibilidad, son depósitos de ésteres de colesterol que se acumulan en el espacio intersticial de los tejidos blandos y tendones (dorso de manos, codos, rotulianos y especialmente los aquíleos). Los xantelasmas, depósitos de colesterol en los párpados no son patognomónicos de la enfermedad.

En el estudio SAFEHEART(estudio genético HF) menos del 20% de las personas con una edad media de 46años presentan xantomas
Imágen obtenida de www.dislipemia.com.ar 

El arco corneal, tiene un valor clínico mayor cuanto más joven es el sujeto.

El arco corneal verdadero está separado del limbo corneal por una banda clara, ya que el depósito no sobrepasa la membrana de Bowman
Imágen obtenida de www.dislipemia.com.ar

La enfermedad coronaria ocurre con una antelación de unos 20 años respecto a los pacientes sin HF. Si los pacientes no reciben tratamiento farmacológico, aproximadamente el 75% de los varones con HF,  presentará un episodio coronario antes de los 60 años de edad. La edad de comienzo de aterosclerosis coronaria es a partir de los 17 años en los varones y de los 25 años en las mujeres. 

El diagnóstico clínico de la HF debe sospecharse inicialmente cuando una persona tiene cifras extremadamente elevadas de colesterol (300-500mg/dL) y, habitualmente, triglicéridos normales. Habrá que averiguar antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular a edades precoces, sobretodo cardiopatía isquémica pero también enfermedad vascular periférica o cerebral prematura. Una historia personal de cardiopatía isquémica también obliga a descartar la existencia de una HF. 

En la exploración física buscaremos  xantomas y el arco corneal (sobretodo en pacientes antes de los 45 años). 

Basándose en los criterios clínicos y bioquímicos se han ideado tablas con el fin de aproximarse al diagnóstico con cierta sensibilidad y especificidad (criterios Med-Ped):

Mediante estas tablas, con una puntuación igual o superior a 8, se considera un diagnóstico "seguro" de HF, mientras que si ésta se sitúa entre 5 y 7 se considera "probable".

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: DIAGNÓSTICO GENÉTICO

A partir de los conocimientos actuales sobre las posibles mutaciones del receptor de LDL se ha creado una aplicación llamada LIPOchip -unidades de lípidos especializadas con programas de detección-. Es una plataforma diagnóstica basada en micro-array que es capaz de detectar las gran mayoría de mutaciones que causas HF en pacientes españoles

El diagnóstico genético de la HF es el diagnóstico de certeza. Los métodos diagnósticos basados en el análisis del gen del r-LDL son altamente específicos y son los métodos recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). 

Las recomendaciones de la OMS en HF proponen consejos prácticos para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento a largo plazo de personas con HF: identificación de casos índice; detección de nuevos casos en familiares; creación de un registro nacional; educación de los pacientes y los médicos; seguimiento adecuado y control del tratamiento; organización y asociación de pacientes; soporte de las autoridades sanitarias, y coordinación y promoción de la investigación en HF.

En España se creó un proceso coordinado por la Fundación Hipercolesterolemia Familiar con la elaboración de la red de unidades de lípidos y un registro español de pacientes con HF. 

Reclutamiento de casos en el estudio SAFEHEART hasta el 2010 publicado en: Mata N et al. Lipids Health Dis 2011;10:94)

Se recomienda que la estrategia más adecuada de diagnóstico sería empezar por el caso índice y continuar por sus familiares de primer grado; también se recomienda examinar a los familiares de segundo grado. Los hijos de pacientes con HF heterocigota deben ser examinados a los 2,3 años de edad. También es apropiado realizar el diagnóstico en la pareja de un paciente diagnosticado de HF heterocigota para detectar el riesgo de HF homocigota en la descendencia.


Lectura de interés: lipoproteínas, plaquetas y aterotrombosis
Nota:  los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica pueden beneficiarse de una aportación reducida de algunos fármacos hipolipemiantes